近日，我院副院长、肿瘤科邓艳红教授团队在Cell子刊Cell Reports Medicine（IF=10.6）发表题为Cathepsin-D-mediated MHC class I degradation contributes to immune evasion in colorectal cancer的研究论文，该研究揭示了组织蛋白酶D（CTSD）通过与MHC-I分子结合，促进MHC-I分子降解，导致结直肠癌发生免疫逃逸的机制，为提高结直肠癌免疫治疗疗效提供了新靶点。
免疫治疗被认为是治疗肿瘤最有前景的手段。然而，在结直肠癌患者中，仅约15%具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB）特征的群体对PD-1/PD-L1抑制剂产生应答。其余85%的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者对现有免疫疗法反应有限。寻找新的治疗靶点，是提高结直肠癌免疫治疗疗效亟待解决的课题。
研究团队通过对MSS与MSI-HCRC组织的RNA测序分析，以及MSS CRC免疫治疗应答者与无应答者的基因表达对比，发现CTSD在MSS CRC和免疫治疗无应答者中均显著高表达。研究团队利用临床免疫治疗队列、动物实验以及体外实验，结果发现高表达CTSD可通过抑制CD8⁺T细胞的浸润而发挥免疫逃逸的作用。机制上，CTSD作为一种天冬氨酸蛋白酶，通过其催化结构域的轻链与MHC-I分子的α2结构域直接结合，促进MHC-I进入溶酶体降解、减少其向细胞膜的循环回收，降低细胞表面MHC-I表达，导致发生肿瘤免疫逃逸作用。利用特异性CTSD抑制剂Pepstatin A可以上调CRC细胞表面MHC-I表达，增加肿瘤内CD8⁺T细胞浸润及激活，提高抗肿瘤免疫应答。
该研究揭示了CTSD可直接与MHC-I分子结合，促使MHC-I分子通过溶酶体途径降解，发挥免疫逃逸的新机制，探索了靶向CTSD提高肿瘤免疫疗效的新策略，为结直肠癌免疫治疗提供了新思路。
我院詹伟祥助理研究员、傅炀博士生、蔡润楷博士生及中山大学肿瘤防治中心刘依娜助理研究员为论文共同第一作者，我院副院长、肿瘤科邓艳红教授及张剑威主任医师为本论文的通讯作者。
专家介绍
肿瘤科 邓艳红 教授
教授、主任医师、博士生导师，博士后合作导师，国家自然科学杰出青年基金获得者。现任中山大学附属第六医院副院长，高质量发展办公室主任、GCP主任、中山大学医学院肿瘤教研室主任。
留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究3次获得ASCO口头报告，OPTICAL研究获2022年ASCO口头报告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文100余篇，其中第一作者或通信作者30余篇。主持多项国家重点研发计划（课题）、国家自然科学基金等。2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。
医疗专长：从事胃肠道肿瘤的临床工作和相关研究20年。在诊治胃肠道肿瘤方面，具备了国际化视野。主要研究方向结直肠癌干细胞在结直肠癌化疗耐药发展中的作用，以及分子标记物在预测化疗、靶向治疗以及免疫治疗有效性中的临床应用。
学术任职：中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员、中国抗癌协会整合肿瘤专委会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委、中国抗癌协会肿瘤支持与营养治疗专业委员会常委、中国临床肿瘤学会CSCO结直肠专家委员会常委、广东省医学会肿瘤学分会副主任委员、广东省研究型医院学会秘书长、广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员。
出诊时间：周一下午，周四上午（雅和门诊）
肿瘤科 张剑威 主任医师
肿瘤学博士，博士研究生导师。中山大学附属第六医院肿瘤科副主任（主持工作）。主持国家自然科学青年基金项目、广州市科技计划项目，参与国家级、省部级项目课题10余项。多项临床研究项目被NCCN国际指南引用。在国际及国内各大肿瘤学术会议（ASCO,ASCO-GI,ESMO,ESMO-Asia,CSCO）口头报告及壁报展示10余项，发表高水平论文20余篇。
学术任职：中国医师协会结直肠肿瘤专委会免疫治疗学组副组长，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员，中国抗癌协会结直肠肿瘤整合康复专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤胃病学专业委员会委员，广东省医学会肿瘤内科学分会青年委员会副主任委员，广东省肿瘤康复学会消化肿瘤内科专业委员会副主任委员，广东省抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员，广东省研究型医院学会肿瘤内科专委会常务委员。
擅长领域：主要从事消化系统肿瘤的内科治疗，对常见肿瘤的诊治有坚实的理论基础和丰富的实践经验，擅长胃癌、食管癌、结直肠癌、肺癌等常见肿瘤的化疗和靶向治疗，在消化道肿瘤新辅助治疗、晚期肿瘤姑息支持治疗等方面有丰富的临床经验。
出诊时间：周一、周四上午
感谢詹伟祥对本文的支持
责任编辑：张婷婷
初审：张源泉、戴希安
审核：乐虞莹、吕竹
终审：李文敏
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